13十二月

痛風與高尿酸血症 (Gout and Hyperuricemia)

台北榮民總醫院內科部過敏免疫風濕科,國立陽明大學醫學系 林孝義醫師

痛風是因嘌呤代謝異常及(或)尿酸排泄減少,使尿酸鈉鹽 (monosodium urate, MSU) 沉積所引起的發炎性疾病。臨床表現包括高尿酸血症、反覆發作的急性單一關節炎、慢性痛風石關節炎,未經適當的治療可導致腎臟與心血管併發症。痛風可分為原發性與繼發性兩大類,原發性病例中約百分之九十為尿酸排除減少所致,僅小於1%是已知的?或代謝缺陷造成尿酸產生過多;繼發性病例常由腎臟病、血液病及藥物等原因引起。
高尿酸血症是血液中尿酸值升高的現象,其定義可分為兩種:絕對性與相對性高尿酸血症。絕對性高尿酸血症指的是當血中尿酸濃度超過可溶性的上限,以37℃為例,當血中尿酸值大於7mg/dL即稱為絕對性高尿酸血症;相對性高尿酸血症以正常人的血尿酸濃度平均值加上兩個標準差為上限,在男性血尿酸超過7mg/dL,女性超過6mg/dL,稱為相對性高尿酸血症。兒童的血尿酸值大約為3-4mg/dL,青春期後男性的尿酸值開始上升,而女性則在停經後才上升。高尿酸血症是痛風最重要的生化基礎,但高尿酸血症患者中,大約只有5-18.8%的人會發展為痛風,而發展成痛風或腎病變的機率和血尿酸值或高尿酸血症持續時間呈正比。

流行病學

痛風好發於男性,並以40至60歲的高尿酸血症男性為主要之高危險群,而發病率隨年齡增加而增加,女性則在停經後才較容易得痛風。國立陽明大學社區醫學研究中心在金門金湖地區所做的本土流行病學研究,調查三十歲以上之民眾高尿酸血症及痛風之盛行率,發現男性高尿酸血症盛行率為25.8%,女性則為15.0%,而痛風的盛行率在男性為2.9%,女性為0.45%。
痛風發作的危險因子包括高尿酸血症、肌酸酐值、種族、基因、性別、年齡、肥胖或體重變化過大、高血脂 (尤其是高三酸甘油脂血症)、高血壓、藥物的使用 (如thiazide和loop類利尿劑、低劑量阿司匹靈、抗結核菌藥物ethambutol與pyrazinamide、niacin、cyclosporin、didanosine)、飲酒與大量嘌呤的飲食習慣、細胞代謝過速、過度持久的劇烈運動、創傷、春季或氣候變化、與化學物質暴露等。根據林等人針對223個原本為無症狀高尿酸血症的患者所做的統計分析,促成痛風發作最重要的獨立因子包括尿酸值持續升高、偶爾過度飲酒、使用利尿劑與身體質量指數 (body mass index, BMI) 增加。
近年來,台灣地區痛風與高尿酸血症的盛行率節節上升,且發病年齡下降,女性痛風增加,合併有代謝症候群的患者增加使疾病的複雜度也增加。推測原因與肥胖者增加、飲食中嘌呤含量增加、利尿劑的使用、末期腎衰竭患者增加、器官移植增加導致使用環孢靈增加有關。

臨床表現

痛風初期表現多為反覆發作的急性單一關節炎,多在下肢關節,午夜後足痛驚醒,疼痛高峰約在24至48小時,關節及周圍軟組織出現明顯的紅腫熱痛,連風吹或被單覆蓋都無法忍受,病人可能合併發燒與倦怠感,必須注意和假痛風、細菌性關節炎、創傷性關節炎、蜂窩組織炎、拇趾外翻等做鑑別診斷。約有60-70%的患者第一次發作在大腳趾的蹠趾關節 (1st MTP),稱為podagra,在病程中約90%以上的患者在該部位發作過,其餘常見部位有足背、踝、膝、指、腕、肘關節。少部分非典型痛風以慢性多發性關節炎表現,也會急性發作,老年人為主,常見痛風石,需與類風濕性關節炎、骨關節炎、乾癬性關節炎、復發性風濕等做鑑別診斷,痛風石則需與其他疾病造成的結節區分。

痛風的臨床表現可分四個階段:無症狀高尿酸血症(asymptomatic hyperuricemia)、急性痛風關節炎 (acute gouty arthritis)、間歇期 (inter-critical gout)、慢性痛風石關節炎 (chronic tophaceous gout)。痛風患者除了關節炎發作時的疼痛外,多次發作或治療不當可導致關節的變形甚至殘障,尿酸也可能堆積在皮下組織造成外表可見的痛風石,在腎臟中造成尿酸結石,最後導致腎與心血管功能障礙等併發症。高尿酸血症為代謝症候群 (metabolic syndrome) 之一項表現,本症候群又稱為Syndrome X,以胰島素抗性 (insulin resistance) 為中心的一群疾病,包括:高尿酸血症、高血壓、第二型糖尿病、高血脂 (高三酸甘油脂血症較高膽固醇血症常見)、動脈粥狀硬化加速,在今日社會更成為一項重要的健康問題。

診斷

痛風與高尿酸血症的患者大多在門診檢查、治療與追蹤,但仍須注意在某些情況必須將病人留院評估與治療,如:極度疼痛、發燒、懷疑細菌性關節炎、嚴重的痛風石關節炎、胃出血及合併各種不穩定的全身性疾病 (如腎功能惡化、心臟、肝臟的疾病)。

病史詢問:包括關節炎發作的時間、過去是否有類似狀況,飲食、飲酒、運動、受傷史、接觸史,罹患其他疾病與服用藥物,及家族中是否有任何關節炎、免疫疾病或尿路結石的病史。
理學檢查:除了一般理學檢查外,特別檢查發作關節是否有嚴重的紅腫熱痛等急性發炎狀況、任何關節變形或痛風石,及檢視皮膚傷口或化膿處。
實驗室檢查:血液檢查、生化檢查 (包括尿酸、腎功能、肝功能、膽固醇、三酸肝油脂、血糖等)、發炎指數 (C-反應蛋白、紅血球沈降速率)、類風濕因子等。尿液檢查可查看是否有蛋白尿、血尿等,24小時尿液中尿酸排除量與24小時肌酐酸廓清率。如有發燒應做血液細菌培養,如皮膚傷口化膿,應做膿液細菌培養,以排除感染的可能性。
關節液檢查:在急性發作的痛風關節炎常可抽取出關節液,其黏稠度降低,通常呈半透明稻草色,糖份約為血清中的80%,白血球數目增加,嗜中性白血球 (neutrophil) 通常佔90%以上,需和細菌性關節炎做鑑別診斷。尿酸鈉鹽在光學顯微鏡下為針狀結晶,可為游離狀或被多形核白血球吞噬,在偏光顯微鏡下為針狀、強負性雙折光 (strong negative birefringence),可與菱形、弱正性雙折光 (weak positive birefringence) 的二羥焦磷酸鈣 (CPPD, calcium pyrophosphate dihydrate) 造成的假痛風區分。如懷疑是細菌性關節炎,應做格蘭氏染色 (Gram stain),可立即獲得初步結果,另需做細菌培養及抗生素敏感度測試。
影像學檢查:

(1)X光檢查:早期的急性痛風關節炎僅有軟組織腫脹,但反覆發作後可見關節骨緣破壞,關節面不規則,關節間隙狹窄,軟骨下骨及骨髓內可見痛風石沈積、骨質疏鬆,骨質呈鑿孔樣缺損 (punch-out lesion),邊緣增生鈣化,嚴重者會造成骨折。

(2)軟組織超音波檢查:可見低回音腫脹病灶及骨頭糜爛變化,並可在超音波導引下抽取關節液。

(3)腎臟超音波檢查:在多年病史、慢性痛風石關節炎、腎臟結石症狀的患者,腎臟超音波檢查可找出可能存在的腎臟結石。

痛風分類標準:

臨床上,痛風的確定診斷必須在滑膜關節液或痛風石中發現有被多形核白血球吞噬的尿酸鈉鹽結晶,其他如急性單一關節炎、高尿酸血症及對秋水仙素治療效果良好,都只能當作參考。建議遵照下列美國風濕病學院制定的急性痛風性關節炎的分類標準,才能做出正確的鑑別診斷。
A. 在關節液中出現具有特徵的尿酸鹽結晶,

或B. 以化學方法或偏光顯微鏡證實含有尿酸鈉鹽結晶之痛風石

或C. 下列十二項臨床、實驗室或X光表現出現六項以上

1.? 超過一次的急性關節炎發作

2.? 發炎反應在一天內達到最高峰

3.? 單關節炎之發作

4.? 觀察到關節發紅

5.? 第一蹠趾關節疼痛或腫脹

6.? 單側發作犯及第一蹠趾關節

7.? 單側發作犯及跗骨關節

8.? 疑似痛風石

9.? 高尿酸血症

10.? X光檢查顯示一個關節有非對稱性腫脹

11.? X光檢查顯示骨皮質下囊泡,而不伴有骨糜爛

12. 關節發炎時,關節液微生物培養呈陰性反應

(譯自Wallace et al: Preliminary criteria for the classification of the acute arthritis of primary gout. Arthritis Rheum 1977; 20: 895-900)

預防與治療

飲食與日常習慣︰避免大量高嘌呤飲食 (動物內臟、沙丁魚、蠔、蛤、蟹等),避免過量飲酒,尤其是偶爾過度飲酒。多喝水以維持每天2000ml以上尿量,維持適當體重及運動、避免過度運動及受傷、減少工作壓力、避免濕冷環境等。
無症狀高尿酸血症︰
(1) 幾乎不需要治療,但須長期監控尿酸濃度與肌酸酐值。查明造成高尿酸血症的原因,並儘量避免前面所述的痛風與高尿酸血症之危險因子。
(2) 如有下列狀況發生時可考慮給予降尿酸藥物︰開始有痛風臨床症狀、有明顯的痛風或尿路結石的家族史、24小時尿酸排泄量>1100mg、經食物控制或停用影響尿酸代謝的藥物、血尿酸值仍持續六個月>9mg/dL。
(3) 治療代謝症候群的其他疾病,包括高血壓、第二型糖尿病、高血脂、冠狀動脈心臟病、肥胖等,應針對這些疾病治療。
急性痛風性關節炎:
急性發作的幾小時內給予秋水仙素,抑制白血球的趨化反應 (chemotaxis),有效率達到90%,但如果在發作後12-24小時給予,效果就只有75%,目前廣為接受的劑量約為口服每日1.0-2.0mg。如病人有消化道出血或無法進食的情況,可以秋水仙素溶於生理食鹽水中做靜脈注射 (台灣尚無此製劑)。此外,配合非類固醇消炎藥 (NSAIDs) 的使用,以達到最佳效果,必要時以類固醇做局部關節注射,或用肌肉或靜脈注射ACTH。必須注意不宜在此時期開始降尿酸藥物的治療,如原本已在服用降尿酸藥物則不宜更改劑量,以避免尿酸值的上下波動而誘發痛風的急性發作。
間歇期及慢性期:

(1) 降尿酸藥物:查明並除去可能造成尿酸升高的危險因子後,經飲食控制血尿酸仍大於9 mg/dl、每年急性發作在兩次以上者、有痛風石或有腎功能損害者應長期服用降尿酸藥物,目標為將血尿酸值控制在6mg/dL以下。

(2)促進尿酸排泄藥物 (uricosuric agents):如 benzbromarone,透過抑制近端腎小管對尿酸的重吸收而促進尿酸排泄。腎功能正常或輕度損害,24小時尿酸排除量低於600mg時,應用此類藥物,有腎結石或Ccr<35ml/min的患者不宜服用此類藥物。服藥時須配合大量飲水,並考慮鹼化尿液,以避免對腎臟的損害。

(3) 抑制尿酸合成藥物 (xanthine oxidase inhibitor):可促進痛風石分解、抑制痛風石和腎結石形成。24小時尿酸排除量顯著升高、Ccr<35ml/min 時應服用此類藥物。服用allopurinol時須特別注意過敏性皮疹,如毒性上皮壞死 (toxic epidermal necrosis),並需按腎功能調整劑量;oxipurinol可減少過敏機會;另有選擇性xanthine oxidase inhibitor (febuxastat),對腎功能不佳者較前二者安全。

(4) 重組尿酸氧化酵素 (recombinant urate oxidase):rasburicase是靜脈注射的降尿酸藥物,將尿酸轉變為水溶性較高的allantoin,再經腎臟排出,可用於治療頑固性痛風、腫瘤溶解症候群;puricase (pegylated uricase) 是口服的藥物,較rasburicase不會導致過敏,但目前尚未上市。

(5) 預防急性痛風發作:在發作頻繁的患者,可併用口服秋水仙素,每日0.5-1.5mg,或於急性發作前兆時,投與單一口服劑量秋水仙素0.5-1.5mg。

參考資料

蔣明、朱立平、林孝義。風濕病學。北京:科學出版社,1995;1468-1489。
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林逸君、林寬佳、李信興、林孝義。類風濕性關節炎與痛風在流行病學與健康促進策略之差異。內科學誌 2005;16:71-8。
Wallace SL, Robinson H, Masi AT, Decker JL, McCarty DJ, Yu TF. Preliminary criteria for the classification of the acute arthritis of primary gout. Arthritis Rheum 1977; 20: 895-900.
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